Nació en Santoña, Cantabria. A partir de 1492 participó en siete viajes y expediciones al Nuevo Mundo. Cristóbal Colón le ofreció que participara con su nave Santa María en su primer viaje al Nuevo Mundo. Descubiertas las nuevas tierras, la Santa María se hundió y Colón le acusó de impericia; sin embargo, la Corona le indemnizó por la pérdida. En su segundo viaje (1493-1496) Colón volvió a contar con él como piloto mayor y la misión de trazar el mapa de las tierras que visitaran. Partieron de la bahía de Cádiz y descubrieron las islas Dominica, San Juan de Puerto Rico, Montserrat, Guadalupe y otras. A su regreso recorrió las costas del Cantábrico, para fijar poco después su residencia en el Puerto de Santa María. El tercer viaje (1499-1500) lo hizo como primer piloto de la expedición de Alonso de Ojeda, en la que participaba también Américo Vespucio. Desembarcaron en la isla Margarita y recorrieron el litoral de Venezuela desde Paria hasta el cabo de la Vela. En España realizó el primer mapamundi en el que aparecían las tierras descubiertas. Hecho para los Reyes Católicos, está dibujado sobre dos pergaminos unidos, que en conjunto miden casi dos metros por uno. Está construido sobre una red de rosas de los vientos unidas por rumbos, con el trópico de Cáncer como eje; carece de graduación y fue ricamente decorado con pan de oro, colores y abundantes figuras de barcos y personajes míticos o religiosos. Puede ser considerado el mapa patrón en que se resumía la más ajustada representación del Mundo y del que los cosmógrafos sacaban las cartas de navegación para uso de los pilotos en viajes posteriores. En el cuarto viaje (1501-1502) partió como primer piloto de la flota mandada por Rodrigo de Bastidas. Recorrieron las costas de Tierra Firme, llegaron al golfo de Urabá, al puerto de Retrete y a Nombre de Dios, en el istmo de Panamá. En 1502 regresaron a España, y la reina Isabel premió sus servicios nombrándole alguacil mayor de Urabá, por Real Cédula de 2 de abril de 1503. Fue en ese año cuando permaneció un breve tiempo encarcelado en Portugal, ante cuya corte presentó la reclamación española por la actuación de los barcos portugueses fuera de su demarcación. El quinto viaje (1504-1506) lo hizo al mando de una expedición de cuatro buques para vigilar las costas de tierra firme hasta el golfo de Urabá. En 1507, se le encargó la vigilancia de las costas españolas desde el cabo de San Vicente hasta Cádiz, para apresar cualquier navío portugués que volviera de América. El sexto viaje (1507-1508) lo realizó con Bastidas. La reina Juana I la Loca le confirmó en su empleo de alguacil mayor de Urabá, a título hereditario. En 1509 tuvo lugar el último viaje al mando de un navío y dos bergantines rumbo a Santo Domingo, al encuentro de Alonso de Ojeda, que había sido nombrado gobernador de la Nueva Andalucía. Medió entre Ojeda y Diego de Nicuesa, que se disputaban los límites de sus gobiernos en tierra firme. Inició una expedición de conquista con Ojeda, a quien propuso la fundación de una colonia en la costa del golfo de Urabá sin hostigar a una tribu asentada en el emplazamiento de la actual Cartagena de Indias. Ojeda, desoyendo el consejo, optó por atacar a los indios. De la Cosa cayó abatido por flechas envenenadas el 28 de febrero de 1510.